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脑血管畸形的栓塞材料
姜除寒吴中学
北京市神经外科研究所北京天坛医院

目前，脑AVM的治疗仍以外科手术为主。然而，随着血管内治疗技术的发展，血管内栓塞已成为AVM综合治疗计划的重要组成部分。对于适当选择的病例，血管内治疗可完全栓塞AVM，并能达到永久治愈。对于复杂的的病例，单纯的血管内栓塞治疗虽不能完全闭塞AVM，但却能使原不能手术切除的AVM，可以通过手术切除而治愈，或再辅以放射治疗。
在脑AVM的血管内治疗中，栓塞材料的选用对治疗效果有着重大影响。有许多材料已用于AVM的栓塞[1-13]。脑AVM理想的栓塞材料应具备[8]：1）材料为液体，易于通过细长的微导管；2）易于控制，显影要好；3）能保证足够长的注射时间以满意栓塞AVM，并不粘管；4）弥散性要好，能从动脉端弥散至毛细血管，并不逸至静脉端；4）栓塞效果永久，无再通现象；5）无毒性，无生物活性，不与脑组织发生反应；6）栓塞后易于手术切除。然而，目前临床应用的栓塞材料都不能完全符合上述条件。因此，新的栓塞材料的开发和应用一直是血管内治疗领域的重要课题。本文对新的脑AVM栓塞材料的开发和临床应用方面的进展情况进行了综述。

1．颗粒栓塞材料-聚乙稀醇聚合物（PVA）
理化性质和栓塞作用机理：是由聚乙烯醇泡沫与甲醛合制而成，为非水溶性。遇水性液后可膨胀，体积将增加20%。PVA有较好的生物相容性，在体内不被吸收。PVA颗粒大小在140-1000μm。可存放在75%酒精中。使用是将颗粒混入造影剂以悬液的形式经导管注入病变部位。其栓塞作用机理是机械性阻塞并诱发血栓形成，而将血管闭塞。PVA的弥散性或穿透性除和其颗粒大小有关外，还和其悬液的浓度有关。小颗粒和低浓度的PVA，多用于闭塞小的血管，而大颗粒高浓度的PVA用于闭塞较大的血管。Lasjaunias[14]指出用PVA栓塞AVM时，开始使用小颗粒低浓度，然后改用大颗粒高浓度，可使PVA有较好的穿透性，较完全地闭塞畸形团。
2）临床应用：PVA曾是心血管系统的修复材料[15]和肺切除术后胸腔内支持物[16]。1971年，Porstmann将其用作栓塞材料[17]。随着导管技术的进一步改进，PVA已被较广泛地应用于血管性疾病的栓塞治疗[4，5，18-26]。Schumacher[5]总结了35例血管内PVA栓塞治疗的脑AVM，8例（22%）单纯行栓塞治疗，其它均栓塞后行手术或放射治疗。栓塞后，AVM达90%以上栓塞的有3例（10%），减少1/3的有20例（56%），减少1/3-2/3的12例（34%）。PVA栓塞后再通现象的发生率较高，文献报道为30%[4]。现多用于AVM或富血管肿瘤的术前栓塞，或与其他栓塞材料联合应用。Nakstad[4] 认为PVA要比粘附性胶更容易充填畸形团，原因是粘附性胶注射时间要求比较快，并需一次完成，在此过程中胶可能过早地在供血动脉中发生聚合，从而影响了其向畸形团内地进一步弥散。而PVA的注射可以缓慢、从容地进行，直至畸形团满意栓塞为止。但Lasjaunias[14]则认为PVA颗粒形状不规则，摩擦系数较大，使其过早地滞留在栓塞血管内既不能完全栓塞该血管，又影响了后续颗粒地通过。
PVA是除氰丙稀酸酯类液体栓塞剂以外最常用的AVM栓塞剂之一。PVA等颗粒栓塞剂的主要优点是注射时相对不受时间限制，在微导管不能完全到位的情况下仍能进行栓塞治疗，注射过程相对简单，易于控制。其缺点主要有：脑AVM的栓塞最理想的是微导管能进入畸形团内，而PVA的输送注射需较大直径的导引微导管，因此导管不能理想进入畸形团的机会要比注射液体栓塞材料所用的漂浮导管多，意外栓塞的可能性也要大一些。另外，脑AVM畸形血管的直径粗细不一，需选用不同大小的PVA颗粒进行栓塞，栓塞效果势必要受到影响。
3)病理反应：PVA所引起的炎性反应的程度在文献报道中有较大的差异。猪的肾动脉[27]，狗的肠系膜动脉[21，28]，大鼠的脑皮层组织[29]，在PVA栓塞后只引起轻度的炎性反应。而在狗的脾动脉[30]，可引起较严重的炎性反应。Germano [31]总结了66例PVA栓塞后手术切除的脑AVM的病理结果，发现炎性反应从轻度到重度变化较大。PVA也可引起较强烈、快速的异物反应，包括巨细胞。巨细胞的出现是对体内异物的最常见反应[32]。大多数实验结果表明PVA栓塞后3-6天可出现巨细胞反应。有些文献报道PVA栓塞后2天即可出现巨细胞反应［31］。PVA很少造成血管壁的坏死，通过坏死的血管壁逸出血管外的现象也较氰脂类胶少见［32，33］。PVA栓塞后病理检查无PVA栓塞物的现象也有报道［29，31］。原因可能是PVA移至畸形团的远端，或是标本的取材局限所造成的［31］。
1，粘附性液体栓塞材料-氰丙稀酸酯类胶
（1）理化性质：氰丙稀酸酯类是由甲醛和相应的烷基氰乙酸酯合而成的聚合物，再经裂解蒸溜所得的液体单体。由于氰基和羧基的双重吸电子作用，使碳原子极易受阴离子（如血和血管内皮上）的催化而迅速聚合。Cromwell和Kerber[34]在体外实验中发现这类胶和碘苯酯混合后可延长其聚合时间，并且随二者的混合比例不同，聚合时间也相应发生变化（见表1）。这就大大增加了其临床应用价值。碘苯酯能延长聚合时间的机理还不清楚，可能是由于碘苯酯包绕氰酯类胶分子阻止了其与阴离子的接触，而不是二者发生了化学反应[37]。在实际临床应用中还发现胶在体内的聚合时间要比体外短得多[35-37]。Widlus等[38]比较了体内和体外聚合时间的差别（表2），并提出了临床可应用的胶（NBCA）和碘苯酯的比例（表3）。

表1 碘苯酯对氰丙稀酸酯(IBCA)聚合时间的影响

碘苯酯/胶	聚合时间（平均：秒）
90 /10	167
75 /25	31
66 /33	8.4
60 /40	4.4
5 /50	3.2
25/75	< 1
0/100	< 1

氰丙稀酸酯类的聚合速度是由其结构内烷基侧链所决定的。含4-6个碳原子者可于数秒内发生聚合。侧链的长度还决定其柔软度。丁酯类如IBCA和NBCA柔软度则较差。氰丙稀酸酯类发生聚合时可产生热量，可能与其毒性作用有重要关系[39]。
表2 体内和体外聚合时间的比较（NBCA）

	体外聚合时间		体内聚合时间
碘苯酯/NBCA	起始	完全	起始	完全
4 ：1	2.8	15.5	1.1	2.8
3 ：1	1.4	11.6	0.8	2.1
2 ：1	1.2	7.9	0.7	2.0
1 ：1	即刻	1.3	0.5	1.3

表3 供临床参考的碘苯酯/NBCA比例

比例	到达靶血管时间
1 ：1	1
2 ：1	2
3 ：1	3
4 ：1	4

（2）栓塞作用机理和临床应用：目前应用于临床的氰丙稀酸酯类主要有α-氰丙稀酸正丁酯(NBCA)和α-氰丙稀酸异丁酯(IBCA)。它们在血液中可瞬间聚合，在盐水中聚合需15-40秒，而在5%的葡萄糖内却不发生聚合。这给栓塞操作带来了方便，在栓塞前后用5%的葡萄糖冲洗导管，避免了其在导管内发生聚合，阻塞导管。碘苯酯不仅改变其聚合时间，还可使其在透视下显影。加入适量钽粉，可进一步增加显影效果。钽粉对胶的聚合时间无明显影响[12]。
氰丙稀酸酯类胶最早应用于动脉瘤的加固和栓塞治疗[40]。以后被广泛应用于脑AVM的栓塞治疗[41-48]。某些动物实验提示IBCA可能有致癌作用，现已被NBCA所代替[12]。经过适当选择的病例，单纯应用氰酯类胶栓塞可治愈，而不需手术治疗或放射治疗。文献报道中单纯栓塞治愈的脑AVM占7%-14%，这类AVM通常较小，供血动脉和引流静脉也较少[46，49 ，50，51，58]。大多数AVM病例经多次栓塞治疗后，仍需手术治疗和/或放射治疗。胶栓塞AVM后是否有再通现象，还存有争议。许多报道认为NBCA栓塞是永久性的，只要胶在畸形团内完全铸型，至少2年内不会出现再通现象[49，52]。而Fournier等则报道了NBCA栓塞后再通现象。如果胶在畸形团内不能完全铸型，会吸引侧支循环参与畸形团的供血，造成栓塞后再通。病理发现胶并不能完全闭塞血管腔，可能是再通又一个原因，这一问题将在下面详细讨论。
以NBCA为代表的氰丙稀酸酯类液体栓塞剂是目前所有栓塞材料中被公认为相对理想的AVM栓塞材料。它较固体颗粒栓塞材料有如下优点：ⅰ）小的AVM可单纯应用胶栓塞治愈，而固体颗粒栓塞材料则不能。ⅱ）胶能闭塞畸形团主体周围的分水岭区的侧枝循环供血。如大脑中动脉为供血的AVM，在其周围同时有大脑前动脉侧枝供血，单纯经大脑中动脉栓塞即可治愈AVM，而不须再经前动脉栓塞。ⅲ）畸形团被胶铸型栓塞的部分为永久性栓塞，在后续的放射治疗时，对已栓塞部分可不施以放射量，大大降低放射治疗所引起的并发症。Debrun[53]纠正了人们对应用氰丙稀酸酯类胶的一些错误看法：ⅰ）大多数神经外科医生认为胶栓塞后的AVM要较未经栓塞或经颗粒栓塞后的AVM硬，手术切除困难，易于损伤AVM周围正常的脑组织。这种看法源于以前IBCA的栓塞。高浓度的IBCA栓塞AVM后会使畸形团变为硬块[54]。NBCA出现后，采用低浓度的胶则消除了这种不良影响。低浓度的NBCA栓塞的畸形团和供血动脉比较柔软，容易切除，并不增加手术并发症和手术致残率[46，47，55]。并且，栓塞后的畸形团和供血动脉与周围正常脑组织界限清楚，更利于手术切除，减少了术中出血。ⅱ）关于氰丙稀酸酯的致癌作用。这种看法源于动物实验资料：大鼠大剂量腹腔注射IBCA后诱发肝癌。另外，也有个别报道IBCA可能有致癌作用[56]。但是，过去近20年的IBCA和NBCA栓塞治疗的临床应用中，还未发现诱发肿瘤的病例。ⅲ）关于胶的栓塞治疗要比颗粒栓塞致残率和死亡率高[57]。这种看法源于漂浮微导管出现以前的文献资料，那时所用的微导管有时不能完全进入畸形团内，距畸形团还有一段距离即开始注胶，栓塞正常血管的机会要比颗粒栓塞剂大，因而致残率和死亡率相对要高。血流导向漂浮微导管和与之相配的0.007in的导引导丝的出现，使微导管可较顺利地进入畸形团内，注胶的速度可以很好地控制，意外栓塞的情况明显减少。
氰丙稀酸酯类栓塞剂的最大缺点就是"粘管"问题。文献报道"粘管"的发生率低于3%[53]。Debrun[53]报道了3例微导管粘附于血管壁的情况，均在栓塞后的手术切除中取出，无严重并发症。这一问题是粘附性栓塞材料所特有的。由于其粘附性，注胶时间受到限制，注射后必须立即撤管，否则有将微导管粘附于畸形团的危险。这就要求术者具有丰富的注胶经验，掌握胶的浓度，把握注射速度和注射时间，严格控制返流，及时撤除微管。为防止"粘管"的发生，可采取以下措施：ⅰ）确保微导管的头端置于畸形团内，防止胶的返流。ⅱ）注胶前理顺过度屈曲的微导管以利于注胶后微导管的撤除。ⅲ）采用低浓度的胶，如25%-30%[53]。ⅳ）注射过程结束时抽吸微管，同时迅速将输送导管和微导管一起撤除。
（3）氰丙稀酸酯的毒性和栓塞后的病理反应：氰丙稀酸酯的毒性是由其分子结构中烷基链的长度所决定的[39]。长链者一般毒性较小，在体内降解也较慢。氰丙稀酸酯聚合后所释放的热量以及以后的降解产物可能是其引起毒性反应的机制。对氰丙稀酸酯的致癌作用已进行过研究[59]。通过Ames实验已显示出IBCA和NBCA都有致突变的作用。该实验是探测肿瘤的可靠方法。而另又研究表明IBCA和NBCA均无致癌作用。并且在临床上，氰丙稀酸酯给人们印象也无致癌作用。
Brothers等[12]用IBCA和NBCA栓塞猪的颅底血管网（RMB）比较了二者栓塞后的病理改变。其病理演变过程与人类脑AVM[60，61，62]栓塞后的病理结果基本相同。栓塞后2天即可观察到血管外膜和中膜的重度炎性反应，炎性细胞以多形核细胞为主，壁内出血以及中膜和内膜的局灶性坏死。内膜下可见栓塞物。7-14天除上述改变外，可观察到内弹力板片状局灶性消失，早期的异物巨细胞开始在栓塞物周围形成。14天炎性反应更加严重，以全壁的单核细胞浸润为主，内膜严重破坏，正常的血管壁结构消失。胶被纤维组织分离，部分胶移入血管壁内。21天可观察到再通现象。有些地方可见明显的肉芽组织和纤维化。28天可见内弹力板广泛消失，有时可见胶移至血管外。60天栓塞物周围出现明显的异物巨细胞反应伴有纤维化。新生血管穿行栓塞物中。总结胶栓塞后的病理改变主要有：炎性反应，壁内出血，血管壁坏死，内弹力板断裂，栓塞物外移和血管再通。另外，有的作者[12，40，60，62]发现已聚合的胶只能部分闭塞血管腔。Zanetti[40]估计只有15%或更少的已聚合的胶能与血管内皮表面接触。管腔的其余部分由胶诱发的血栓所闭塞，而血栓以后将发生机化，因此这种血管闭塞是不稳定的。这一病理结果可能是胶栓塞后复发的又一解释。
2，非粘附性液体栓塞剂：
这类栓塞剂是由已经聚合的非水溶性的大分子聚合物溶于某种有机溶剂中配制而成的液体栓塞材料。当与水性溶液接触时，有机溶剂很快弥散至水溶液中，聚合物沉淀析出成固体而起到栓塞作用。目前已用于实验和临床的非粘附性液体栓塞剂主要有醋酸纤维素聚合物（CAP），次乙烯醇异分子聚合物（EVAL）以及其同类物Embolyx-E等，现分述如下。
（1）次乙烯醇异分子聚合物（EVAL）及Embolyx-E
ⅰ）理化性质和栓塞作用机理：次乙烯醇异分子聚合物（EVAL）是由乙烯和乙烯醇合制而成。分子结构包括两个基团，疏水的次乙基和亲水的乙烯醇。EVAL可溶于有机溶剂二甲基亚砜（DMSO）。当与水性溶液接触时，DMSO很快弥散至水溶液中，EVAL沉淀析出成固体而起到栓塞作用。沉淀析出成固体后并无粘附性，与NBCA完全不同。加入泛影葡胺可使其在X光透视下显影。EVAL和DMSO的比例不同，所组成的溶液的粘质度，密度，以及沉淀时间不同。EVAL的DMSO溶液的粘质度和密度受温度的影响较大，而沉淀时间则不受温度影响[63]。EVAL的沉淀时间和NBCA等粘附性胶的聚合时间是不同的。前者是指DMSO弥散后EVAL沉淀析出成固体的时间。而后者是指NBCA分子单体聚合成聚合物的时间。前者是一种物理过程，而后者是一个化学过程。Taki[63]曾对不同EVAL/DMSO溶液的理化性质进行了研究。将10克EVAL溶于100毫升DMSO中配制成A溶液，将70克泛影葡胺溶于100毫升DMSO中配制成B溶液。再将上述两溶液和DMSO按一定比例混合配制成L，M，H型溶液，混合比例分别为A：B：DMSO=1：1：1，A：B=1：1，和A：B=2：1。各型的理化性质见表4。
表4 EVAL/DMSO溶液的理化性质

	溶液类型
	L	M 31 style='width:98.25pt;padding:0cm 0cm 0cm 0cm'> 浓度（克/毫升%）	3.3	5.0	6.7	10.0
密度（g/cm³）	1.2088	1.2519	1.2953	1.3813
±SD	0.0004	0.0004	0.0006	0.0006
粘质度（CP）	16.2	67.2	116.0	412.6
±SD	0.05	0.06	0.07	0.06
沉淀时间（秒）
盐水（20^。C）	11.22	10.00	7.80	6.11
±SD	0.136	0.159	0.199	0.149
盐水（37^。C）	11.07	9.88	7.66	5.96
±SD	0.125	0.154	0.165	0.135
血液（37^。C）	11.05	9.87	7.66	5.98
±SD	0.130	0.155	0.178	0.138

注：各型溶液的密度，粘质度，沉淀时间有统计学差别。温度对沉淀时间无影响。
Embolyx-E可认为是EVAL的商品名(Micro Therpeutics)，但二者是有差别的[11]。前者聚合物的成分被成为EVOH。Embolyx-E中的EVOH含48mol%的次乙基，52mol%的乙烯醇。而EVAL含67mol%的次乙基，33mol%的乙烯醇。当次乙基的含量降低后，聚合物将更柔软，更具有弹性，沉淀时间也发生变化。二者的分子量和分子量分布也不同。分子量和分子量分布对聚合物的理化性质有重要影响。EVOH的分子量较小，配制成溶液后的粘质度也就小，更易于通过微导管注射。Embolyx-E采用钽粉为其显影剂。Embolyx-E的栓塞作用机理和使用技术要求与EVAL完全相同，由此可简单地把二者视为同一种栓塞材料。
ⅱ）临床应用和技术要求：
EVAL最早由Taki[64]于1990年开发并应用到临床。他报道了3例用EVAL栓塞的脑AVM的病例，取得了满意效果。EVAL/DMSO的比例为5克/65克，用量为0.3-1.0毫升。2例达到95%栓塞，1例达75%栓塞。2例栓塞后行手术切除。以后也有少量EVAL栓塞治疗脑AVM[65]和颅内动脉瘤[66]的报道。由于存在某些有争议的问题（如DMSO的毒性等），目前有关的动物实验的报道较多，但尚未广泛应用于临床。应用EVAL时，为防止微管堵塞，注射前要用2毫升的DMSO冲洗管腔。为减少DMSO的毒性作用，可只用0.3毫升的DMSO冲洗微管，只要能替换微管内的水性溶液即可。EVAL为非粘附性的液体栓塞材料，注射过程中无"粘管"之虞。因此可经同一微导管多次注射栓塞。这是非粘附性液体栓塞剂的最大优点。Taki[64]等指出尽管EVAL可以完全栓塞畸形团，但仍可能复发，因而栓塞后还需手术治疗。
ⅲ）EVAL栓塞后病理改变和DMSO的毒性反应：
EVAL栓塞后的病理改变和DMSO毒性反应的资料主要来源于动物实验的研究[11，13，64，67]，而临床资料则较少[64，65]。Chaloupka[13]等用猪的AVM模型进行了EVAL的栓塞实验研究，详细描述了EVAL栓塞后不同时期的病理变化过程。急性期栓塞物可完全将管腔闭塞。可见有内皮剥脱和内弹力层的损伤。亚急性期可观察到轻到中度的炎性反应，含有很多嗜酸性细胞。炎性反应在管腔和外膜均可见到。66%的标本可见内皮完全剥脱，内弹力板的断裂更加广泛。慢性期可见中到重度的慢性炎性反应，主要为嗜酸性细胞和异物巨细胞。内弹力板完全破坏甚至消失。75%的标本可见血管壁的坏死。Murayama[11]在类似的实验中用Embolyx-E栓塞实验，所观察到的病理结果要轻：无血管壁的坏死；14例标本中只有9例可观察到局灶性的内弹力板的断裂。造成这种差别的原因可能与两实验中注射栓塞剂的速度不同有关。后者用0.3毫升的DMSO充填微管死腔，推注时间保持在40秒以上。后续注射栓塞物的量约为0.3-0.5毫升，注射时间在20-40秒之间。而前者未注明注射速度，可能较后者要快。从上述动物实验资料看，EVAL栓塞后的病理改变与其它栓塞材料，如IBCA，NBCA，PVA等（详见前文），所致的病理改变大致相同。但有几个值得注意的不同点：①是EVAL无逸出血管腔的情况，而NBCA和IBCA都有，可能是EVAL较其它栓塞材料易于被吞噬和降解，来不及外逸；②无栓塞血管的壁内出血，原因不明；③亚急性期和慢性期嗜酸细胞增多，可能与过敏反应有关。
DMSO的血管毒性反应是无可争议的。由于DMSO的血管毒性，用其作溶剂的非粘附性液体聚合物能不能用作栓塞材料却是目前争论的焦点。这也限制了非粘附性液体栓塞材料在临床上的广泛应用。Taki[64]在解释应用DMSO的安全性时指出，DMSO曾被用来降颅内压[68]。静脉注射20%-40%的DMSO溶液，纯DMSO的量每天可多达8g/kg，也不会引起溶血和凝血障碍。这个量要比一次栓塞所用4-5g大得多。但Chaloupka[13]认为周围静脉对稀释的DMSO水溶液（10%-50%）是能够耐受的，但这不能保证动脉能耐受栓塞时无水DMSO的动脉注射。他在猪的动物实验中，分别用0.5毫升和0.8毫升（未注明注射速度）经咽升动脉注射到颅底血管网（RMB），发现0.8毫升组全部产生血管痉挛，并因此经常出现脑梗塞。而0.5毫升组有31%出现蛛网膜下腔出血。可能的原因是DMSO弥散至血管壁产生血管内膜和中膜的坏死（病理已证实），受损的血管在脑血液循环的冲击下破裂出血。由此得出结论：尽管EVAL具有某些独特的优点（如非粘附性，质地柔软等），但是由于DMSO的严重血管毒性作用，用于血管内治疗可能会引起严重的并发症。Sampei[69]用0.5毫升无水DMSO在5秒内注入大鼠的颈总动脉内，电镜观察发现血管内皮细胞变性和平滑肌细胞的部分坏死，进而指出DMSO动脉注射要慎重。上述研究资料曾一度使DMSO及与之密切相关的非粘附性液体栓塞材料的临床应用陷入了困境。
但最近几年的研究结果又使非粘附性栓塞材料出现了转机。Murayama[11]用0.5毫升的DMSO分别在5秒，15秒，30秒，60秒和120秒内注入猪的RMB内，发现5秒组咽升动脉和RMB血管出现严重痉挛，1例动物因此而死亡，1例出现进行性偏瘫。15秒组出现中度血管痉挛，几分钟后缓解。而缓慢注射组（30-120秒）只出现轻度或无血管痉挛。动物无临床症状。由此得出结论0.3毫升DMSO在40秒钟内注射是安全的。Chaloupka[67]最近再一次对DMSO的血管毒性进行了较系统的研究，其结果与他前一次类似研究[13]大不相同。本次用0.5和0.8毫升两个剂量的DMSO，30秒，60秒，90秒三种较慢的注射速度注入猪RMB。结果发现慢速注射DMSO虽会引起血管痉挛，但程度明显减轻（轻到中度）。并且，所有血管痉挛大多在10-20分钟内缓解，10天或28天造影复查RMB血管完全正常。病理检查发现只有17%的DMSO注射血管出现病理改变，并且改变的程度较以前的研究明显减轻，范围只局限于整个RMB血管的某几个血管。两次结果不同的原因就是DMSO注射速度不同。他也指出小剂量，低速度注射DMSO是安全的。由此看来，DMSO及相关非粘附性材料的应用，注意掌握注射速度和注射剂量是成功的关键。
另外，DMSO对目前使用的大多数微导管均有破坏作用。但在一次栓塞过程中，这种破坏作用并不影响栓塞材料的注射。
(2)醋酸纤维素聚合物（CAP）：
CAP是非粘附性液体栓塞材料中的重要成员之一。其特性与EVAL，Embolyx-E基本相同。
ⅰ）理化性质和栓塞作用机理：CAP是粉末状非水溶性的固体，可溶于DMSO中。遇水性溶液后，DMSO很快弥散至水中CAP又沉淀成固体而起到栓塞作用。其沉淀时间可通过CAP/DMSO的不同配比进行调节。其显影需加入适量的三氧化二铋。
ⅱ）临床应用和技术要求：CAP最早由Mandai应用于动脉瘤的栓塞治疗，并取得了满意的效果[70-75]。1994年，被用于栓塞AVM的动物实验研究[76]。1999年，Tokunaga将CAP应用于临床栓塞脑AVM[77]。尚未见其它有关文献报道。用于栓塞AVM的CAP浓度要比栓塞动脉瘤所用的浓度低。Tokunaga采用了CAP-L和CAP-M两种配比（见表5）。其中CAP-L的粘质度与Taki[64]所采用的M型EVAL基本相同。栓塞治疗11例AVM，畸形团减少20%-100%，其中9例减少60%以上。未出现"粘管"和栓塞后出血等并发症，获得了理想的效果。所有AVM栓塞后行手术切除。通过每一供血动脉注射CAP的量为0.05-1.03毫升。注射速度为0.05-0.1毫升/10秒。注射前用0.05-0.1毫升DMSO部分充填微导管的死腔。

表5 Tokunaga所采用的CAP/DMSO的配比

	CAP-M	CAP-L	CAP-AN
醋酸纤维素（毫克）	250	250	250
二甲基亚砜（毫升）	5.5	7.0	3.0
三氧化二铋（毫克）	1800	2250	900

注：CAP-AN为栓塞动脉瘤所用的配比
ⅲ）CAP栓塞后病理改变：Tokunaga观察了CAP栓塞后行手术切除的AVM的病理变化。急性期无炎性反应，无血管壁坏死，无出血和CAP的外逸。亚急性期内弹力板完整，中层肌细胞有坏死，CAP周围可有局灶性的炎性反应。慢性期内弹力板仍然完整，CAP周围有淋巴细胞和异物巨细胞浸润，无血管再通现象。总之，CAP栓塞后的病理变化比Chaloupka[13]所观察到的EVAL栓塞后的变化要轻。Tokunaga对此的解释是：①CAP的组成与EVAL不同。CAP被广泛用用于血液透析。三氧化二铋无毒，不溶解，可用于球囊的制作；②CAP注射前冲洗微管所用的DMSO的量小，为0.05-0.1毫升，CAP的注射速度慢，为0.05-0.2毫升/10秒③用猪RMB栓塞所获得的病理结果，与人类AVM存有差异。因为，RMB的血流量要比大多数人类AVM的流量低。
Tokunaga有关CAP的工作为非粘附性液体栓塞材料在临床上的广泛应用开辟了道路。
（2）离子阳性聚合物-Eudragit-E
ⅰ)理化性质和栓塞作用机理：Eudragit-E是固体粉末，分子量为
150000，是由0.50mol的甲基丙稀酸甲酯，0.25mol的甲基丙稀酸丁酯和0.25mol的甲基丙稀酸双甲基氨基乙酯所组成。后者的四价氨基基团确定了Eudragit-E具有部分亲水性和离子阳性。Eudragit-E可溶于浓度为50%以上的酒精中，在盐水和血液中则发生沉淀而起到栓塞作用。由于其含阳性离子，在血液中可吸附带阴离子的红血球，血小板和纤维蛋白原，导致血栓形成，类似于电凝血栓形成机制。由于血管内膜亦为阴性，沉淀的Eudragit-E可被吸附而粘于血管壁上。但对微导管无粘附作用。加入碘苯酯使其显影。碘苯酯和纯酒精的比例为1：1时，既可使Eudragit-E获得最佳显影效果，又不影响其溶解性。Eudragit-E/酒精/碘苯酯混合物的粘质度，密度和沉淀时间见表6。Eudragit-E混合物的粘质度在所有非粘附性液体栓塞材料中最低，因而较其它栓塞材料更易于通过微导管；而其沉淀时间又是非粘附性栓塞材料中最短的，与粘附性胶的聚合时间相当[9]。
表6 不同浓度Eudragit-E的理化性质

Eudragit-E(克)	5.0	10.0	15.0	20.0
纯酒精（毫升）	50.0	50.0	50.0	50.0
碘苯酯（毫升）	50.0	50.0	50.0	50.0
密度（g/cm³）	1.1218	1.1354	1.1497	1.1642
粘质度（CP）	13.1	24.2	146.8	398.9
沉淀时间（S）
盐水	1.78	2.18	2.52	2.86
血液	1.81	2.15	2.54	2.87

ⅱ)动物实验研究和栓塞后的病理改变：Eudragit-E是由日本学者Yamashita[9]于1996年开发合成的，并用于狗和大鼠的肾动脉的栓塞实验。栓塞物可进入70μm的小动脉。急性期管腔被栓塞物和血栓所充填，可见可见血管内皮变性或消失。无急性炎性反应。亚急性期可见轻度的炎性反应，主要位于血管外膜。无栓塞物的管腔被机化的血栓闭塞。栓塞物周围可见散在的异物巨细胞。慢性期血管外膜的炎性反应消退，仍可见栓塞物。无血管再通现象。
目前尚未见Eudragit-E应用于临床的报道。
(4)甲基丙稀酸-2-羟基乙酯-co-甲基丙稀酸甲酯共聚物-Poly(HEMA-co-MMA)
ⅰ)理化性质和栓塞作用机理：Poly(HEMA-co-MMA)是由甲基丙稀酸-2-羟基乙酯（HEMA）和甲基丙稀酸甲酯（MMA）聚合而成的共聚物。可溶于很低浓度的酒精中。在盐水和血液中可发生沉淀而起到栓塞作用。非离子造影剂Iopamiron为其显影剂。Kazekawa[10]研究了HEMA同聚物和HEMA-co-MMA共聚物与低浓度酒精和Iopamiron混合物的理化性质见表7。其中溶于16%酒精的HM-2最适合AVM的栓塞。
表7 栓塞材料的配比和理化性质

	聚合物	Iopamiron	水	纯酒精	粘质度
	(重量)	（ml）	(ml)	(ml)	(cP)
H-1	poly(HEMA)-1(5g)	62	31	7	54
H-2	poly(HEMA)-2(5g)	62	31	7	12
HM-1	poly(HEMA-co-MMA)-1(5g)	62	22	16	56
HM-2	poly(HEMA-co-MMA)-2(5g)	62	22	16	14

ⅱ)溶剂的毒性实验和HM-2栓塞后的病理变化：Sampei[69]用不同浓度的酒精注射到大鼠的颈总动脉内，发现10%的酒精虽使部分血管内皮空泡变性，但血管结构形态并无变化。因而认为低于20%的酒精可用于血管内治疗。Kazekawa[10]将HM-2注射到大鼠的肾动脉发现栓塞物可栓塞50-50μm的小动脉。栓塞后2周栓塞物周围可见坏死组织，血管结构正常，只见轻度的炎性反应。
ⅲ）初步临床应用：Kazekawa[10]用HM-2栓塞治疗了1例AVM，用2.8mlHM-2，5分钟内注射，AVM达90%以上栓塞。栓塞后手术切除无困难，术后病理未见炎性反应。目前还未见其它临床应用的报道。HM-2的栓塞效果和病理反应仍需进一步临床证实。
（5）聚乙酸乙烯酯（PVAc）乳液
PVAc可溶于酒精中而成为非粘附性的液体栓塞材料一种，其作用机理与其它非粘附性的液体栓塞材料基本相同，具体请参阅有关文献[78-80]，在此不再赘述。而PVAc乳液，其设计思路和作用机制比较独特，本文将作较为详细的介绍。
ⅰ)理化性质和栓塞作用机理：PVAc乳液是由Sadato[3]设计配制的。其微颗粒的大小为0.1-0.7μm，带正电荷。电泳显示该乳液的表面电势能为+40mV。在无离子液体中，这种正电荷相互排斥，使微颗粒不发生凝聚，而与阴离子接触时会立即凝聚沉淀。乳液的PH值为6.9±0.2。粘质度因PVAc的浓度和造影剂的比例不同可在2.0-3.1之间。体外试验表明乳液可顺利通过微导管，在盐水中立即凝固为柔软的块状物。PVAc乳液的浓度大于7%时，沉淀形成的块状物比较密实，而小于7%时，则形成碎的小块状。非离子造影剂Iopamiron370为其显影剂。该乳液的优点就是不需要有机溶剂，颗粒在体内无生物活性和毒性，所用的非离子液体为水也无毒性。
ⅱ)动物试验研究：Sadato[3]将PVAc乳液注射到狗的肾动脉，大鼠的皮下和肾动脉，分别研究了该乳液栓塞AVM的最佳浓度，以及栓塞后的病理改变。结果发现PVAc颗粒在血管内分布与其浓度有关。浓度越低，其所能栓塞的血管就越细。4.5%的PVAc乳液可闭塞小至5μm的毛细血管；7.0%和10.9%的PVAc乳液可闭塞小至50-80μm的小动脉血管；而14.5%的PVAc乳液可闭塞100-300μm靠近肾门的大血管。所有动物的静脉内无PVAc颗粒。因此其最佳浓度应大于7%，而用于人类AVM的栓塞浓度应达10%或更高。栓塞后1小时血管正常无损伤。1天血管壁结构也基本正常。3周血管壁变薄，可能与肾缺血有关。血管内的PVAc无炎性浸润和纤维化的改变。6个月PVAc颗粒仍位于管腔内，纤维组织增生也不明显。由此可见PVAc颗粒对血管的损伤要比其它栓塞材料如NBCA等小得多。
ⅲ）初步临床应用：Sadato[3]用PVAc乳液栓塞治疗了1例脑AVM，乳液的浓度为12%，用量为3毫升，AVM基本被完全栓塞。栓塞后行手术切除。病理发现120μm到2.5mm的血管可被栓塞，周围脑组织只有轻度的单核炎性细胞浸润。目前未见其它PVAc乳液临床应用的报道。其栓塞效果仍需更多临床资料的证实。
3，其它栓塞材料：
纯酒精纯酒精能使血液蛋白成分发生变性，损伤血管内皮，具有
很强的致血栓形成的能力。曾被用于周围系统血管性疾病的栓塞治疗[81]。Yakes等[82]将其用于脑AVM的治疗。17例中7例（41%）单纯应用纯酒精治愈，获得了满意效果。注射纯酒精要求微导管完全进入畸形团否则会引起严重并发症。他强调纯酒精是最危险的栓塞材料，初用者应先用于周围系统血管性疾病的治疗，待获得丰富的经验后方可用于颅内AVM的治疗。
雌激素动物试验表明雌激素对血管内皮细胞，平滑肌细胞和纤维母细胞以及血液成分都有损伤作用，进而引起血管的闭塞[83,84]。雌激素注射后需要几天的时间才会起到栓塞作用[85]。25%的酒精可增强其栓塞作用，与PVAc联合应用效果更肯定[86-88]。
热敏聚合物-Poly(NIPAM-co-NPAM) 该聚合物最低溶解温度（LCST）为24-26。C。低于这个温度聚合物为水溶性，达体温时则失去其水溶性而沉淀成固体，起到栓塞作用。该聚合物具有水溶性，不需有机溶剂，无毒，非粘附性等独特的优点。动物实验已取得了理想效果[89]，尚未应用到临床。但有较好的应用前景。
缓释水凝胶微粒是水凝胶微粒经含有碱性纤维母细胞生成因子的缓冲液浸泡而成。动物实验表明这种微粒栓塞血管后，不仅机械性闭塞血管，还可释放出碱性纤维母细胞生成因子，后者可促进AVM栓塞处纤维母细胞和细胞外间质的增生，从而防止血管再通[90]。
另外，真丝线段，微弹簧圈，球囊，Ethibloc，Avitene等都在脑AVM的血管内治疗中起着相应的作用。

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