摘 要：本文按医用粘合剂材料分类，介绍了化学粘合剂和生物粘合剂的发展现状及展望，并分别对其代表品种α-氰基丙烯酸酯类粘合剂和纤维蛋白粘合剂的粘接机理、特点进行了详细论述。
关键词：医用粘合剂；α-氰基丙烯酸酯；纤维蛋白粘合剂

医用粘合剂的使用历史悠久，但直到近几十年才得到了迅速的发展。1936年德国Kulzerr公司上市了以甲基丙烯酸甲酯（MMA）为主体的牙科粘合剂。1959年以α-氰基丙烯酸甲酯为主体的快速粘合剂在美国问世，从而实现了外科手术由缝扎到直接粘合的革命。1960年Charnly首先将丙烯酸骨水泥（骨粘合剂）用于人工髋关节的手术获得成功。自70年代开始，随着医用高分子材料学科的迅速发展，医用粘合剂的研究、开发与应用也不断扩展，单是以α-氰基丙烯酸烷基酯为主体的医用胶，其临床应用病例便超过了100万例，80年代初，生物医用胶也开始应用于临床。近年来，医用粘合剂的发展更为迅速，逐步实现了品种多元、功能专一的系列产品，在医疗上作为皮肤、血管、脏器和止血粘合材料的应用也越来越广泛。
1 医用粘合剂的分类
医用粘合剂的种类很多，按其材料性质可分为化学粘合剂和生物粘合剂。按其用途，其粘合作用在人体生物细胞中涉及以下几个方面：⑴细胞之间的粘合；⑵人体内部活性组织与无活性部分的粘合；⑶人体组织与外部物质之间的粘合。其具体分类为：软组织用粘合剂、牙科用粘合剂、骨科粘合剂及皮肤用压敏胶。
2 医用粘合剂的性质
理想的医用粘合剂应该具备以下性质：
⑴安全、可靠、无毒性、无三致（致癌、致畸、致突变）；
⑵具有良好的生物相容性，不妨碍人体组织的自身愈合；
⑶无菌且可在一定时期内保持无菌；
⑷在有血液和组织液的条件下可以使用；
⑸在常温、常压下可以实现快速粘合；
⑹具有良好的粘合强度及持久性，粘合部分具有一定的弹性和韧性；
⑺在使用过程中对人体组织无刺激性；
⑻达到使用效果后能够逐渐降解、吸收、代谢；
⑼具有良好的使用状态并易于保存。
目前普遍使用的医用粘合剂或多或少都存在一些缺点，完全达到理想状态并得以广泛应用的品种还没有问世，有许多正处于研究阶段。但根据使用部位、目的的不同，一些部分满足上述条件的粘合剂在应用和不断改进中也已取得了较好的效果。
3 化学粘合剂
化学粘合剂是医用粘合剂中最主要的组成部分，目前应用于临床的主要是这类产品。它包括：
⑴α-氰基丙烯酸酯类粘合剂；
⑵聚氨酯类粘合剂；
⑶明胶系，如GRF胶类粘合剂；
⑷有机硅系粘合剂；
⑸聚甲基丙烯酯羟乙酯系粘合剂；
⑹氯乙烯乳液系类粘合剂；
⑺火绵胶系粘合剂等。
其中α-氰基丙烯酸酯类粘合剂是发现最早、应用最广泛的组织粘合剂。该种粘合剂的特点是粘接速度快、粘接强度高、而且毒性相对较小，组织反应相对较弱，是临床应用的主要品种。
3．1 α-氰基丙烯酸酯粘合剂
自上世纪50年代美国Eastman Kodak公司发现α-氰基丙烯酸酯的粘合性能后，该类粘合剂以其优异的性能得到了广泛的应用。我国自上世纪60年代开始研究应用α-氰基丙烯酸酯，70年代以后相继开发出了性能优异的同系列产品如α-氰基丙烯酸正丁酯、异丁酯、正辛酯及改性的种类医用粘合剂。近年来，该类粘合剂的发展更为迅速，种类更多，功能更加优异。主要用于：①机体组织粘合；②创伤覆盖。目前已广泛应用于妇科、腹腔科、整形外科、神经科、泌尿生殖外科、血管科、胸外科等，取得了显著的临床效果。
3．1．1 粘接机理
α-氰基丙烯酸酯在弱盐基性物质如水（湿气）、醇等存在下，之所以能在瞬间发挥基强粘接作用，是因为迅速发生了阴离子聚合。
因该类粘合剂的α-位碳原子上含有电负性极强的基团如–CN和–COOR，产生诱导效应，β-位的碳原子有很强的吸电性，在微量阴离子存在下就能产生瞬间聚合反应，同时使聚合体形成多极性中心，为与粘接对象产生界面粘接力提供了条件。
该类粘合剂在生物体组织上聚合最快，因为蛋白质是生物体中各种细胞的基础物质，是氨基酸的线型聚合物，这类有机胺是α-氰基丙烯酸酯单体聚合的催化剂，在常温下即可快速固化，而且体内的水分可加速这种固化反应。因此，α-氰基丙烯酸酯类具备了迅速胶接生物组织的特殊结构。
3．1．2 特点
α-氰基丙烯酸酯类化合物作为医用粘合剂使用时具有其独特的优点，主要体现在以下几个方面：
⑴使用方便。该类化合物为单组分液态无溶剂类粘合剂。使用时，无需外加条件（如加热、加催化剂等）即可在室温下几分钟，甚至几秒钟内固化。被粘接表面不需要特殊的处理。
⑵使用量少。该类化合物的粘度低，易铺展，单位面积的使用量少，仅需1到2滴。粘接强度高，适用范围广。
⑶固化后无色透明，收缩率一般为11%～14%，外观美观。
⑷具备与天然组织相适应的物理性能，且化学性能稳定。
⑸具有良好的生物相容性，即力学相容性和组织相容性。本身无菌，对11种细菌具有抑菌作用。
3．2 存在的问题与展望
α-氰基丙烯酸酯类粘合剂虽然应用广泛，与传统的缝合方式相比具有明显的优势，也逐渐被临床使用者所接受，但仍然存在着一些不可忽视的问题，如：
① 存在对活体组织的异物反应，妨碍组织愈合；
② 使用时聚合热易使粘接面组织受到损伤；
③ 粘接部位弹性差，所能随的器官表面张力的柔软性不够；
④ 储存期短，易发生凝固，而且具有较强的刺激味和弱催泪性，粘接处有时发生白化现象。
因此，在充分考虑到诸如粘接强度、固化物柔软性等因素后，用改性手段最大限度地降低其副作用是目前研究的热点。改性的重点在于提高以下性能：
①吸收生物体组织的水分，快速固化，增强与组织间的密合；
②固化后粘合部位具有一定的柔韧性；
③缓解软组织吻合部位的应力集中；
④粘合剂贮存稳定；
① 具有良好的生物相容性和生物可降解性。
对于α-氰基丙烯酸酯，其单体中含有强吸电子基–CN和–COOR，2个基团的共同作用使其极易发生阴离子聚合，同时存在的活泼双键对自由基也相当敏感，所以不论是在制备过程中，还是在储存中都必须加离子性阻聚剂和自由基阻聚剂。目前最常用是离子性阻聚剂是二氧化硫，自由基阻聚剂是氢醌。另外，在合成过程中得到缩合物时，用酸冲洗可除去残余的水分而使稳定性大为提高。在改性方面，可通过改变酯基的结构来得到性质不同的α-氰基丙烯酸酯类，或采用共聚的方法引入合适的共聚单元以改进其性质。另一方面，开发新品种的化学粘合剂也是一个努力的方向。在这些方面的研究已有一定的进展，但尚未有正式商品上市。
4 生物粘合剂
生物粘合剂是指从人或动物血液中提取制备的粘性制品，目前已上市并应用于临床的品种只有纤维蛋白粘合剂又称生物胶，分为异体来源与自体来源2种。
4．1 纤维蛋白粘合剂（FS）
纤维蛋白粘合剂作为医用粘合剂的历史可以追溯到上世纪初。1909年Bergel报道纤维蛋白粉末具有止血功能，随后即应用于肝脏和大脑的止血。1940年Young尝试利用凝血反应来粘合切断的周围神经，Tidrick和Cronkile等则利用它来固定移植的皮肤。但直到1972年才由Matras正式使用它作为粘合剂。Matras首次用冷沉淀技术提取了高浓度的人纤维蛋白原，加上高浓度的牛凝血酶和第ⅩⅢ因子制成粘合剂，用以进行周围神经吻合并获得成功。由此，人们进行了大量的实验和临床应用研究，使这种兼具止血、覆盖创面的粘合组织功能的医用制剂迅速普及，现已在欧美、日本等国的外科领域得到广泛应用，目前国内也已有多种产品问世。
近几十年来，通过对其作用原理、组织病理学、药效学、临床应用等多方面的研究，已经肯定了它的疗效和安全性。外伤及手术切口创面的渗血，特别是实质脏器创面的渗血目前无理想的止血药物或材料，以往大多采用明胶海绵局部压迫止血，但效果欠佳，对渗出量较大的创面达不到止血的目的。纤维蛋白粘合剂可用于几乎所有的渗血创面，具有粘合组织、覆盖创面、填充缺损和空隙等作用。
4．1．1 基本组成和作用原理
纤维蛋白粘合剂主要由3种成分组成：①纤维蛋白原（fibrinogen），为主要成分，存在于血浆中。它是分子量为340KD的生物大分子，由3对肽链Aα2、Bβ2、和γ2组成；②活性溶液（applicator solution），包括凝血酶、Ca2+离子、Ⅷ因子。可以从Aα和Bβ链的氨基端分别水解下一个酸性多肽A和B，促使纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体。单体间由于负电荷减少，可以自发聚集成无共价链相连的多聚体，并可以在Ca2+的存在下激活Ⅷ因子，被激活的Ⅷ因子催化相互接近的单体间2条γ链的谷氨酰胺残基和赖氨酸的E-氨基形成共价键，最终形成稳定的纤维蛋白多聚体；③抗纤溶剂，主要为抑肽酶（aprotinin），用以抑制或减缓纤维蛋白溶酶原（纤溶酶）对凝块的降解。
商品的纤维蛋白粘合剂通常由2种组分组成，A组分含有高浓度的纤维蛋白原和Ⅷ因子，并含有适量的抑肽酶和稳定剂；B组分主要含有凝血酶和Ca2+。使用时将2种溶液在所需部位混合即可。纤维蛋白粘合剂在使用过程中两组分一经混合，在Ca2+存在下会发生血凝的最后阶段反应，以凝血酶激活纤维蛋白原形成不溶性纤维蛋白凝块。该凝块可以把创口牢固地粘合在一起，起到防水、止血和促进愈合的作用。
4．1．2 特点
传统的外科手术缝合和器官组织的止血，不仅存在操作费时，需替代材料修复、增加手术和组织修补的困难，而且存在组织的炎性反应、感染、增生、破裂，甚至出现组织器官的损伤、坏死和不愈合。与化学合成粘合剂相比，血浆来源的纤维蛋白粘合剂具有良好的生物相容性及生物降解性，不易引起炎症、异物反应、组织坏死或广泛的纤维变性，使用后形成的纤维蛋白凝块可在数天或数周内被吸收。它还可以促进血管的生长和形成以及局部组织的生长和修复。
纤维蛋白粘合剂是应用二次止血机制的止血剂，对血小板凝血障碍者也可获得预期效果，它不仅可以粘接创面、止血，还可促进创伤愈合。因为本身为液体，特别适用于凹凸不平和深度创伤，组织亲合性好，1周时间可被吸收，不会残留妨碍组织生长的障碍物。
纤维蛋白粘合剂使用时粘合、止血速度的快慢可以由其中所含凝血酶的浓度来调节。一般有2种浓度：高浓度（500NIH-U/ml）凝血酶可使聚合反应有序、快速进行，适用于快速粘合和止血；低浓度（4～25 NIH-U/ml）凝血酶则可大大降低该反应速度，主要用于特殊外科手术中。
使用后产生的纤维蛋白多聚体的强度与纤维蛋白原浓度成正比，浓度越高，则强度越大。由于机体纤溶系统的降解作用，纤维蛋白最终被完全吸收，但吸收速度可在一定范围内通过添加抑肽酶来调节，抑肽酶能够抵抗纤溶酶的降解，延长多聚体存在的时间。在神经、肾、脾等血管丰富的组织中，纤溶活性很高，针对这类组织的制剂就必须加高浓度的抑肽酶；而在如骨类这样的低纤溶活性组织中，可以不加抗纤溶药物。
4．2 存在的问题与展望
异体纤维蛋白粘合剂的最大缺点是存在感染病毒的危险，所以在它的生产中必须有病毒灭活这一步。现在对其作病毒灭活处理的方法大致有以下3种：S/D法（Biocol）、2次蒸汽加热法（Tissucol/Tisseed）以及巴氏消毒法（Beriplast）。这些方法可有效灭活人血浆携带的主要致病病毒（HIV、HBV和HCV），以保证制品的安全性。其中S/D法对脂质包膜病毒的灭活非常有效，但不能灭活细小病毒B19和甲型肝炎病毒（HAV）这类无包膜病毒；加热处理法则不能充分灭活耐热病毒。此外，湿热灭活可引起蛋白变性，而导致可凝固蛋白溶解后室温放置4～24h的凝固活性降低。新的灭活方法已经开展了很多研究，纳米膜过滤除病毒技术已经开始用于Fg及凝血酶制剂的进一步病毒去除处理。实验结果表明，用孔径35nm的滤膜可充分除去感染小鼠脑抽提液中的Creutzfeldt-jakob加子，此法能增加可凝固蛋白的凝血酶制剂的安全性。
与同种异体来源的纤维蛋白粘合剂相比，自体粘合剂的优点是无病毒传播的危险，但也不能保证绝对安全，因为在制备中可能由操作者及仪器设备等原因而使制品污染微生物或病毒，它的制品在外科应用中能否达到已商品化的异体纤维蛋白粘合剂的疗效待进一步证实。
除了上述潜在的危险外，纤维蛋白粘合剂的另一不足之处是其粘接强度较低，在许多情况下如用于消化道吻合等，仅用其本身的强度显然是不行的，目前常用的方法是与传统的缝合法并用以提高粘合强度。已经进行的研究表明，在纤维蛋白粘合剂中适量混入可溶性的丝蛋白，可大幅度提高其粘合力。
5 结束语
医用粘合剂的开发应用随着技术手段的进步而迅速发展，品种越来越多、性能越来越好。不论是化学粘合剂还是生物粘合剂，在进一步的研究中要达到的都是尽量使其使用性能、物理机械强度以及生物相容性达到兼顾，并在今后的临床使用中进行更广泛的试验，通过准确地应用来实现提高治疗效果的目的。