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纳米制药 |
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| 纳米技术与药物新剂型
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| 纳米技术是一门以0.1～100nm的尺度下，对物质进行研究、制备和工业化，并相互交叉发展的综合性的科技体系。是21世纪具有战略性意义的一门新科技。纳米技术对许多高科技领域已产生了巨大影响。同样，近几年来纳米技术对药物研究领域的不断渗透和影响，引发了一场深远的革命。特别是对药物新剂型的研究，将由“微米技术”迅速全面地推进到“纳米技术”的深广度。将在增加药物吸收度，建立新的控释系统，改善用药途径和增加药物的稳定性等方面，都显示出它的强有力的促进作用和保证作用。 纳米技术属于超细技术的范畴，在药剂学领域是改变药物在制剂中的存在状态的一种现代化的有效方法。当药物粒子的粒径呈纳米，即十亿分之一米的尺度分布时，粒子的表面积和化学势能显著增大，从而会大大提高其治疗效应。药物在制剂中的纳米化的方法不同和制备的剂型不同，就会制得不同的药物纳米粒的新剂型和新制剂。 近一、二十年来，国内外掀起了研究药物新剂型与新技术的热潮，发表了不少文献，还出版这方面的专业书刊。如1998年陆彬主编的《药物新剂型与新技术》一书，较全面地进行了归纳综合与分类。在许多研究中，实际上已涉及到纳米技术的应用。同时，在临床应用这类纳米技术制得的新剂型、新制剂时，充分显示了它的优越的治疗效果。这为今后在药学领域中推广应用纳米技术打下了良好基础。下面就简要介绍一下已达纳米粒的药物新剂型与新技术。 1 固体分散技术和固体分散体 这是应用纳米技术分散水难溶性药物在载体中，以增大药物溶出-吸收，提高药物生物利用度比较典型的新技术、新剂型，近年来已被大力研究推广。还被应用于水溶性或水难溶性药物制成缓、控释的固体分散体。固体分散体中的水难溶性药物是以微粒、微晶或分子状态分散在易溶于水的固体载体中。若选择载体、制备方法得当，药物与载体的比例合理，制得的固体分散体中的药物分散的粒径均可小于100nm。其中溶液型固体分散体中的药物呈分子状态分散，这样的固体分散体中的药物，大大改变了药物在化学性质和物理学性质之间已无明确的界限。其他分散系统类型的固体分散体若载体选择、制备方法或药与载体比例不当则制得的固体分散体中药物粒径一般在微米（μm）范围。因此，不能说，固体分散体的药物分散技术一定属于纳米技术的范围。今后的研究中，还得按照纳米技术的要求不断深入提高。 固体分散体用于水难溶性药物提高生物利用度的基本制备方当主要有：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法。还可结合喷雾干燥技术等，制成固体分散体的粉末。例如：王维贤等应用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为载体，用溶剂法结合喷雾干燥法制备了丹参酮（Tanshinone, TAN）的固体分散体粉末。通过测定表明：固体分散TAN在30min时累积溶出百分率接近85%；与载体PVP的机械混合物中TAN累积溶出百分率约6%；TAN原料药约2%。当TAN与PVP和乙基纤维素（EC）的联合载体制备固体分散全时，PVP增加TAN的溶出度，而EC由于水不溶性的影响而起到缓释的效果。该例子中，可见TAN为水难溶性药物，原粉30min的溶出累积百分率仅为2%；而制成PVP与TAN的固体分散体后，却达到了85%；完全改变了它的水难溶性的性质。该固体分散体中TAN的高度分散（分子状态）是增大溶出度的主要因素。同时，纳米态的药物粒子处于极高的能量状态，分子扩散能量高，药物溶出快，从而大大提高溶出度和生物利用度。 2 包含技术和包合物 包合技术应该完全属于纳米技术的范围，也是一种纳米药物粒子的制备方法。包合技术所采用的载体材料，本身就是一种纳米尺度的分子材料。已被选用的主要是环糊精类，有α、β和γ三种，目前还有它们的衍生物。这三种环糊精分别、由6、7、8个葡萄糖分子组成，都具有筒状结构。其中β型结构，7个葡萄糖分子环合而成筒状，内径与深度均为0.7～0.8nm，可容纳几个药物分子，形成不到2nm的药物超微粒。这样的包合物又称为分子型包囊。由于该载体是多羟基物质，且羟基排列于筒状结构的外壁，极易分散于水中，筒内则可包裹水难溶性的药物分子，从而大大提高水难溶性药物在水中的溶出和体内的吸收，从而提高生物利用度；还可降低药物的刺激性和增加药物的稳定性，以及用于一些液体药物的粉末化。中药的挥发油应用包含技术制备包合物的研究报道较多，是包合技术在药学上应用的最好例子。随着环湖精衍生物的出现，包含技术在制剂中的研究、应用的范围更加广阔。包裹药物的包含技术主要有：研磨法、重结晶法和喷雾干燥法等。举例：储茂泉等采用饱和水溶液法，制备了吲哚美辛β环糊精包合物，即IMC-β-CYD包合物。在pH6.8缓冲液中，转篮法，100r/min，45min时的溶出度为99.7%，而原药的溶出度为71.8%。溶出速度相差更为显著，2min时，前者溶出为76.1%，而原药仅为7.2%。 3 微乳化技术与微乳剂 微乳化技术是指将油、水乳剂和助乳化剂按一定比例，在一定温度下，通过适当方法混合成外观透明的胶体分解系统的技术。它的乳粒的粒径在10～～100nm范围内。一般乳剂的乳粒在1～100μm。乳剂外观呈乳白色，不透明。微乳用作药物的胶体性载体。它的特点是增大水难溶性药物溶解性；提高易水解药物的稳定性；也可作为缓释或靶向给药的制剂。市场供应的环孢菌素微乳浓缩液胶囊剂，其生物利用度较口服溶液剂高，并使肾移植的排斥作用发生率降低。微乳由于乳化剂的用量比例高（20～30%），且有助乳化剂的存在，再加上扩散剂丙二醇、可成为自乳化系统。上述环孢菌素微乳浓缩胶囊剂，口服后在消化道内与体液相遇，可自动乳化成O/W型微乳。 4 成囊、成球技术和纳米囊、纳米球 纳米囊（Nanocapsule）和纳米球（Nanosphere）的粒径以纳米计，一般均在1～100nm，也有大至200nm左右。而一般的微囊和微球的粒径是以微米计。纳米囊和纳米球也统称为纳米粒（nanoparticle）。载药的纳米粒通过非胃肠道给药时，被器官或组织吸收能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度。纳米粒可以靠细胞吞噬而将药物带入细胞内。磁性纳米粒可将药物引导到体内特定部位即靶部位而成为靶向制剂。目前已研制成功的纳米粒，常作为抗癌药物或抗菌素药物的载体。如米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯（Polybutylcyanoacrylate, PB-CA）纳米球表面带负电荷，平均粒径55nm，载药44.8%，具有良好的肝靶向性，又如Radwen MA等6， 研制出茶碱聚异丁基氰丙烯酸酯（Polyisobutyl-cyanoacrylate, PIBCA）的纳米粒，经大鼠腹腔分别注射茶碱溶液（4mg·kg-1）及茶碱纳米粒混悬液（8mg·kg-1），后者可维持较高浓度达11h，给药20h仅降低43.5%。实验表明茶碱PIBCA纳米粒，能有效地控制药物释放。 纳米粒的制备方法有乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法等，其中，以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒的最重要的方法。将单体分散在含乳化剂水相的胶囊蔌乳滴中，再经高能辐射等条件下聚合成纳米粒，经相分离形成固态，即成固态纳米粒，约有103～105个聚合物分子组成。 5 小单室脂质体和脂质体制备技术 脂质体是由磷脂分散在水中形成的具有双分子层结构的囊泡。一般脂质体的粒径在1～100μm之间。其中小单室脂质体的粒径一般在20～50nm。纳米尺度的脂质体具有很高的稳定性。它具有布朗运动可以克服脂质体的聚沉。研究表明20～50nm的单层脂质体能增加药物在靶区组织的浓集，能明显提高脂质体的靶向治疗作用，并能延长其在血液中的半衰期。纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、French压力法，乙醚注射法和逆相蒸发法等。 上述药物粒径呈纳米尺度下分散在载体中的新剂型和制备的新技术，对提高药物溶出-吸收、药物的稳定性、降低药物的毒性等，都展示了优越的研究成果，并在临床应用中对提高生物利用度（疗效）和患者的顺应性作出显著的贡献。纳米技术在药学领域中体现了强大的生命力。但是这仅仅是起步，今后在纳米技术的引导下，药学事业也必将向更深层和广阔的前景迅猛发展。 |
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